第一作者：彭吉云、王功伍

通讯作者：李葆明

发表期刊：Translational Psychiatry

分区：中科院二区top期刊，JCR Q1期刊

期刊5-YearImpact Factor：7.0

通讯单位：杭州师范大学

论文DOI：https://doi.org/10.1038/s41398-025-03595-x

杭州师范大学基础医学院生理学系、脑科学研究所彭吉云、李葆明教授在神经/精神病学TOP期刊Translational Psychiatry上发表题为“Prefrontal cortical NR2B-containing NMDA receptors are essential for spatial working memory performance”的研究论文。这一工作主要探讨了谷氨酸能NMDA受体NR2B亚基在前额叶皮层工作记忆功能中的重要性。通过考察跨物种NR2B的大脑表达分布以及电生理与行为层面的药理学验证，作者们首次明确灵长类动物前额叶皮层NR2B亚基对工作记忆功能的执行至关重要；啮齿类动物大鼠上的平行实验表明，前额叶皮层NR2B亚基在工作记忆中的作用的进化保守性。

图文解读

兴奋性神经递质谷氨酸的NMDA受体是由GluN1和GluN2两类亚基构成的四聚体跨膜蛋白复合体。在哺乳类大脑，GluN2主要包含NR2A与NR2B两种亚基类型；不同亚基类型组装的NMDA受体具有显著不同的活动特性。以往研究表明，NR2B在不同脑区呈现出在解剖上从前到后的梯度分布，在认知功能结构最顶层的前额叶皮层表达最多，提示前额叶皮层NR2B很可能与执行功能密切相关。离体电生理证据结合计算神经科学模型推测表明，NR2B的电生理特性非常适合工作记忆期间前额叶锥体神经元维持持续动作电位发放，提示NR2B极有可能参与工作记忆的维持机制。然而，但这一推测缺乏在行为功能层面的直接证据，特别是缺乏来自灵长类的研究证据。

为了阐明NR2B亚基在前额叶皮层工作记忆中的作用，研究团队在啮齿类动物大鼠和灵长类动物猕猴上平行地开展实验研究。首先，他们对比检测了NR2B在前额叶、海马和视皮层的蛋白表达水平。为了将NR2B的表达与神经元突触连接功能对应，他们从细胞组分中分离出突触小体，特异性检测了突触后膜NR2B蛋白的水平。结果表明，猕猴和大鼠大脑NR2B表达有着相同的从前到后（前额叶-海马-视皮层）的梯度下降，而NR2A的表达则没有这样的梯度变化（图1）。其次，他们与耶鲁大学Min Wang、Amy Arnsten博士合作，在猕猴操作工作记忆任务的过程中，记录对特定空间方向有持续延缓期放电（表征空间工作记忆）的前额叶皮层神经元，并应用微电泳方式对这些神经元进行药物干预，发现阻断NR2B能有效抑制延缓期的持续放电，并降低放电活动的目标方向选择性。

图1. 突触来源的NR2B蛋白表达在前额叶、海马和视皮层呈梯度下降分布

最后，研究团队在大鼠和猕猴前额叶皮层局部注射NR2B拮抗剂，阻断NR2B活性，观察对空间工作记忆任务操作的影响。结果显示，NR2B被阻断后，大鼠和猕猴的工作记忆任务操作的正确率均显著下降（图2；图3），损害程度与局部脑区可逆失活干预的效果相当，表明含有NR2B的NMDA受体在工作记忆过程中发挥关键作用。

图2. 大鼠内侧前额叶注射NR2B拮抗剂显著损害T迷宫空间工作记忆

NMDA受体是介导突触可塑性的重要分子，在学习记忆和认知功能中发挥关键作用。上世纪末钱卓教授等人的“聪明鼠”研究给NR2B戴上了“聪明基因”的桂冠。本研究通过平行研究，在不同物种上证明了NR2B在工作记忆的重要性，明确了NR2B随不同脑区的认知等级呈梯度分布的功能意义。

图3. 猕猴背外侧前额叶注射NR2B拮抗剂显著损害延缓匹配空间工作记忆

论文第一作者

彭吉云，杭州师范大学脑科学研究所、基础医学院生理学系教授，博士生导师。课题组主要关注高级认知功能的神经机制及神经胶质细胞参与生理病理功能的细胞和分子机制。研究工作使用在体电生理记录、膜片钳、光遗传钙成像等前沿技术，观察记录灵长类动物、啮齿类动物等在认知任务操作过程中的神经活动，解析相关神经环路的功能编码机制和病理变化过程；使用多种转基因小鼠、行为测试模型、免疫荧光成像、分子和生化技术等解读神经胶质细胞（如小胶质细胞、少突胶质细胞）在学习和记忆、慢性疼痛、睡眠觉醒周期转换等病理生理过程中的参与机制。已在Nature Communications、Cell reports、Glia、Neuroscience Bulletin、Journal of Neuroscience等SCI期刊发表相关论文20余篇，主持多项国家自然科学基金和省自然科学基金项目。

论文通讯作者

李葆明，杭州师范大学脑科学研究所所长、基础医学院生理学系教授，博士生导师。教育部CJ学者奖励计划特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、享受国务院特殊津贴专家、上海市领军人才；长期从事前额叶皮层认知功能研究。近年来，重点关注父母照料对前额叶皮层结构与认知功能的影响。曾主持科技部973项目课题、863项目、国家自然科学基金重大项目、重点项目、面上项目、中国-加拿大健康研究合作项目。目前，正承担科技创新2030—“脑科学与类脑研究”“项目。迄今，作为主要作者在Neuron、PNAS、Biological Psychiatry、eLife、Communications Biology、NeuroImage、Cerebral Cortex等国际刊物发表论文90余篇。曾任中国生理学会副理事长、中国神经科学学会常务理事、江西省医学会副会长、江西省神经科学学会理事长、教育部临床医学类教学指导委员会委员；现任中国生理学会监事长、浙江省神经科学学会副理事长；“谈家桢生命科学奖”评审专家委员会委员。